Qu’est-ce que le poids des mutations tumorales ?
La charge de mutation tumorale est tout simplement l’empreinte génétique du cancer. Les mutations tumorales peuvent sembler être une mauvaise nouvelle, mais les modifications peuvent également fournir des informations précieuses pour les traitements du cancer.

Les chimiothérapies sont des médicaments puissants qui tuent les cellules, mais elles agissent également sur presque toutes les cellules en division. Comme les cellules cancéreuses sont les cellules qui prolifèrent le plus, elles sont aussi les plus touchées par la chimiothérapie. Cependant, la découverte de biomarqueurs prédictifs a récemment ouvert la porte à des thérapies ciblées basées sur la biologie différente des cellules cancéreuses. Les biomarqueurs peuvent révéler les détails de la maladie et de l’évolution d’un patient et la façon dont il peut répondre au traitement.

Le fardeau des mutations tumorales mesure le nombre de mutations portées par les cellules tumorales et les domaines d’intérêt qui apparaissent dans la recherche de biomarqueurs. Dans sa définition la plus simple, la charge de mutation tumorale est le nombre total de mutations dans la tumeur. En comparant les séquences d’ADN des tissus complexes et des cellules tumorales d’un patient et en utilisant un ensemble d’algorithmes sophistiqués, on peut déterminer le nombre de mutations somatiques acquises que l’on trouve dans les tumeurs mais pas dans les tissus normaux.

Déverrouiller le potentiel de la charge tumorale en mutations
L’efficacité des immunothérapies peut être prédite grâce aux protéines immunitaires spécifiques exprimées (présentées) par la tumeur et interagissant avec le système immunitaire. Le fardeau des mutations tumorales est un biomarqueur différent en ce sens et il est dérivé uniquement des mutations.

Étant donné que les mutations sont à l’origine du cancer, un nombre élevé de mutations tumorales peut laisser supposer une biologie cancéreuse plus agressive, mais cela n’est pas vrai dans tous les cas. Les chercheurs ont découvert que certaines tumeurs présentant un plus grand nombre de mutations peuvent être plus sensibles aux immunothérapies. En d’autres termes, le nombre de mutations tumorales est un biomarqueur utilisé pour prédire l’efficacité des immunothérapies.

Lorsque les cellules commencent à se transformer, certaines des mutations trouvées dans les cellules tumorales vont coder pour des protéines présentes à la surface de ces cellules, appelées néoantigènes. Celles-ci peuvent amener le système immunitaire à reconnaître la tumeur comme étrangère.

Le poids des mutations tumorales peut également fournir des informations utiles sur les raisons pour lesquelles certains cancers répondent mieux aux traitements immuno-oncologiques (immunothérapies). Les mutations dues à la lumière du soleil ou au tabagisme ont tendance à mieux répondre à l’immunothérapie. D’autres tumeurs, comme le cancer du pancréas ou du côlon, présentent moins de mutations et sont donc moins susceptibles de répondre au traitement.

Cependant, le fait que le génome humain compte plus de trois milliards de paires de bases place les chercheurs devant un défi passionnant : comment standardiser un biomarqueur qui est affecté par de nombreux facteurs différents ?

Mesure du poids des mutations tumorales
Le séquençage de l’exome entier permet d’évaluer la charge de mutation tumorale. Le séquençage de l’exome entier examine les régions codantes de 21 522 gènes et identifie la charge de mutation tumorale sur la base de 200 mutations dans l’exome tumoral.

Pour être cliniquement décisif, le poids des mutations tumorales doit faire l’objet de normes cohérentes de mesure et de performance, mais cela représente un défi.

Actuellement, il n’existe pas de méthode standard pour quantifier ou signaler le poids des mutations tumorales, mais nous sommes optimistes quant à la possibilité d’y parvenir à l’avenir. La rédaction des données dans un format standard rend les biomarqueurs plus précieux car elle permet de comparer les études entre elles.

Le fardeau des mutations tumorales peut être utilisé non seulement comme un diagnostic mais aussi comme un outil de suivi d’une tumeur tout au long du traitement, permettant aux médecins d’identifier et de s’adapter aux nouvelles mutations. Nous n’en sommes pas encore là, mais cela pourrait être l’avenir de l’oncologie de précision.

La charge de mutation tumorale représente une étape importante sur la voie de l’oncologie de précision et de la médecine personnalisée, mais ce n’est pas la dernière. À l’avenir, les biomarqueurs seront probablement constitués de plusieurs éléments, dont le poids des mutations tumorales et d’autres caractéristiques telles que l’expression des gènes inflammatoires.